2007年1月20日希拉里在她的个人网站的一项宣布中说，她正组建一个竞选总统研究委员会，明确表示加入2008年总统职位的角逐。

2007年1月20日，希拉里宣布加入2008年总统职位的角逐。2008年全国党内初选时，希拉里在全国民意调查中大幅领先其他候选人，且已经拥有相当数量的超级党代表支持，政治评论员都预料希拉里将代表民主党参加总统大选，但民主党政坛新秀非裔美国人贝拉克·奥巴马参议员异军突起，与希拉里展开了激烈的竞争。

2008年2月21日，民主党总统候选人参议员奥巴马与希拉里在进行电视辩论。

2008年6月7日，在华盛顿国家建筑博物馆，希拉里宣布支持奥巴马当选总统，她在向支持者致谢。

2008年6月3日，最后两场初选完成投票，奥巴马最终获得足够的票数赢得提名。希拉里则因为民主党特殊的比例分配制度导致代表票落后，在7日正式承认竞选失败。

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